Protein S (Vitamin K-abhängig) beschleunigt als Cofaktor von Protein C die Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren Va und IIa. Der angeborene Protein S-Mangel stellt ein Thromboserisiko dar. Die Thromboseneigung wird durch zusätzliche Defekte wie z. B. eine APC-Resistenz verstärkt. Ursachen für einen erworbenen Protein S-Mangel können sein: Leberzirrhose, Vitamin-K-Mangel bzw. Therapie mit Vitamin K-Antagonisten, Schwangerschaft, Östrogentherapie, erhöhter Verbrauch z. B. im Rahmen eines Thrombosegeschehens oder einer disseminierten intravasalen Gerinnung.

Die Bestimmung der Protein S-Aktivität in einem funktionellen Test weist Einschränkungen auf. Z. B. werden bei gleichzeitig vorliegender APC-Resistenz falsch niedrige Werte gemessen. Daher wird folgende Stufendiagnostik empfohlen:

- 1. Schritt: freies Protein S (als Surrogatmarker der Protein-SAktivität), falls vermindert

- 2. Schritt: Protein S-Aktivität

Die Diagnose eines Protein S-Mangels sollte nur nach Bestätigung mit einem anderen Test und nach Wiederholung einige Monate später gestellt werden.