„Wirkt das Medi­ka­ment bei mei­nem Pati­en­ten/mei­ner Pati­en­tin wie vor­ge­se­hen?“ ist eine der zen­tra­len Fra­gen im Pra­xis­all­tag. Tat­säch­lich gibt es eine Ein­schät­zung nach der „der abso­lute Groß­teil der ver­füg­ba­ren Medi­ka­mente, über 90 Pro­zent, nur bei 30-50 Pro­zent der Per­so­nen wie gewünscht wirkt“.[1] Eine Viel­zahl von Fak­to­ren sind für die Arz­nei­mit­tel­wir­kung rele­vant, dar­un­ter bei­spiels­weise Pati­en­ten­cha­rak­te­ris­tika (u.a. Alter, Geschlecht, Gewicht), Arz­nei-​ und Lebens­mit­tel­in­ter­ak­tio­nen, Komor­bi­di­tä­ten und nicht zuletzt gene­ti­sche Fak­to­ren. Mit eben die­sen beschäf­tigt sich die Phar­ma­ko­ge­ne­tik. Dabei kön­nen gene­ti­sche Unter­schiede Ein­fluss auf die die Phar­ma­ko­ki­ne­tik, Phar­ma­ko­dy­na­mik und das Risiko für Hyper­sen­si­ti­vi­täts­re­ak­tio­nen neh­men.

Nomen­kla­tur in der Phar­ma­ko­ge­ne­tik

Varia­tio­nen in Genen, die phar­ma­ko­lo­gisch rele­vante Fak­to­ren kodie­ren (Phar­ma­ko­gene), resul­tie­ren häu­fig aus SNPs (Sin­gle Nucleo­tide Poly­mor­phisms), bei denen es in der DNA zum Aus­tausch ein­zel­ner Nukleo­tide kommt. Aus die­sen Poly­mor­phis­men ergibt sich i.d.R. kein unmit­tel­ba­rer Krank­heits­wert, aber sie kön­nen mit einer gestei­ger­ten bzw. redu­zier­ten Akti­vi­tät ein­her­ge­hen. Bei der Angabe eines Nukleo­tid­aus­tauschs (z.B. SLCO1B1 521T>C) wird zunächst die Posi­ti­ons­num­mer (in der Refe­renz­se­quenz) des aus­ge­tausch­ten Nukleo­tids ange­ge­ben. Es fol­gen das Ori­gi­nal­nu­kleo­tid und schließ­lich das aus­ge­tauschte Nukleo­tid. I.d.R. wird auch eine soge­nannte rs-​Num­mer ange­ben. Damit las­sen sich die Eigen­schaf­ten eines SNP in Daten­ban­ken suchen. Bei der Nomen­kla­tur ver­schie­de­ner Allel­va­ri­an­ten kenn­zeich­net ein „*1“ das Wild­typ-​Allel mit nor­ma­ler Enzy­m­ak­ti­vi­tät. Der indi­vi­du­elle Geno­typ (z.B. *1/*2) kann mit defi­nier­ten Phä­no­ty­pen asso­zi­iert sein. So las­sen sich die Phä­no­ty­pen bei vie­len Enzy­men des Medi­ka­men­ten­stoff­wech­sels ein­tei­len in: defi­zi­ente, inter­me­diäre, nor­male und ultra­schnelle Meta­bo­li­sie­rer (auf Eng­lisch poor, inter­me­diate, exten­sive, ultra rapid meta­bo­li­zer).[2,3]

Phar­ma­ko­gene mit Ein­fluss auf die Phar­ma­ko­ki­ne­tik

Die Phar­ma­ko­ki­ne­tik umfasst die unter dem Akro­nym ADME zusam­men­ge­fass­ten Pro­zesse Absorp­tion, Dis­tri­bu­tion, Meta­bo­lis­mus und Exkre­tion. Aus phar­ma­ko­ge­ne­ti­scher Sicht sind dabei Ver­tei­lung und Ver­stoff­wechs­lung von beson­de­rer kli­ni­scher Rele­vanz.

Tabelle 1: Aus­ge­wählte Bei­spiele von Phar­ma­ko­ge­nen, die die Phar­ma­ko­ki­ne­tik beein­flus­sen

Dis­tri­bu­tion

Eine zen­trale Rolle bei der Dis­tri­bu­tion kommt Trans­port­pro­te­inen zu, sie brin­gen zum einen Medi­ka­ment-​Mole­küle an ihr Ziel, zum ande­ren trans­por­tie­ren sie Wirk­stoffe bzw. deren Meta­bolite aus Zel­len. Gene­ti­sche Vari­an­ten kön­nen ver­än­derte Trans­port­ra­ten zur Folge haben. So sind Sta­tine für den Trans­port in die Hepa­to­zy­ten abhän­gig von dem Trans­port­pro­tein Organo-​Anion-​Trans­por­ter Poly­pep­tid 1B1 (OAT1B1). Der 521T>C Poly­mor­phis­mus des SLCO1B1-​Gens (das für OAT1B1 kodiert) resul­tiert in einer ver­rin­ger­ten Trans­port-​Akti­vi­tät und damit in einem erhöh­ten Plas­ma­spie­gel. Dies stei­gert wie­derum das Neben­wir­kungs­ri­siko (v.a. Myal­gie und Myo­pa­thie), dies gilt ins­be­son­dere für den Wirk­stoff Sim­va­s­ta­tin. Bei Hete­ro­zy­go­tie für SLCO1B1 521T>C kann die Sim­va­s­ta­tin-​Dosis redu­ziert wer­den, bei homo­zy­go­tem Sta­tus sollte ggf. auf andere Sta­tine aus­ge­wi­chen wer­den.[2]

Meta­bo­lis­mus

Der Abbau schwer was­ser­lös­li­cher Stoffe (zu denen viele Medi­ka­mente zäh­len) ver­läuft in zwei Pha­sen. In Phase I wer­den die Stoffe durch Oxi­da­tion, Reduk­tion, Hydro­lyse oder Hydra­ta­tion che­misch so ver­än­dert, dass sie eine polare Gruppe tra­gen. An die­ser kön­nen Phase II Enzyme (i.d.R. Trans­fer­a­sen) anset­zen, um daran kör­per­ei­gene Ver­bin­dun­gen zu kop­peln (z.B. Glu­cu­ron­säure). Dies ist Vor­aus­set­zung für die Aus­schei­dung über Nie­ren oder Galle.[4]

Meta­bo­lis­mus Phase I

Die Haupt­rolle in Phase I spie­len Ver­tre­ter des Cytochrom-​P450-​Sys­tems, das beim Men­schen 57 Enzyme umfasst. Gerade ein­mal acht davon sind am Abbau der meis­ten Medi­ka­mente betei­ligt. Mit der Aus­nahme von CYP3A4 meta­bo­li­sie­ren diese keine wich­ti­gen kör­per­ei­ge­nen Sub­stan­zen und zei­gen man­gels Evo­lu­ti­ons­druck eine hohe gene­ti­sche Varia­bi­li­tät.[5]

Ein Bei­spiel ist das Cytochrom-​P450-​Enzym CYP2C19. Zwei kli­nisch bedeut­same Allele, *2 und *3 kom­men in Europa mit einer Allel­fre­quenz von 15% bzw. <1% vor.[6] Sie gehen mit einer redu­zier­ten Akti­vi­tät ein­her und kön­nen die Phar­ma­ko­ki­ne­tik über unter­schied­li­che Mecha­nis­men beein­flus­sen.

• Clo­pi­do­grel, ein Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer, ist ein Pro­drug, d.h. der eigent­lich aktive Wirk­stoff wird erst durch die Ver­stoff­wechs­lung im Kör­per gebil­det – in die­sem Fall von CYP2C19. Ist das Enzym nicht aktiv genug, kann nicht aus­rei­chend Wirk­stoff ent­ste­hen. Eine phar­ma­ko­ge­ne­ti­sche Unter­su­chung lie­fert daher eine Vor­her­sage über die vor­aus­sicht­li­che Wirk­sam­keit des Medi­ka­ments.[2]
• Mava­cam­ten, das 2023 in der EU zuge­las­sen wurde, ist bei der hyper­tro­phen obstruk­ti­ven Kar­dio­myo­pa­thie indi­ziert. CYP2C19 kommt eine bedeu­tende Rolle im Abbau die­ses Wirk­stoffs zu. Bei ver­lang­sam­ten Abbau von Mava­cam­ten steigt das Risiko für eine systo­li­sche Dys­funk­tion. Um die indi­vi­du­ell rich­tige Dosie­rung zu fin­den, muss nach Her­stel­ler­an­ga­ben vor einer Behand­lung der Allel­sta­tus bestimmt wer­den.

Das Enzym Dihy­dro­py­ri­mi­din-​Dehy­dro­genase (DPD), kodiert durch das DPYD-​Gen, ist im Kata­bo­lis­mus von Ura­cil und Thy­mi­din betei­ligt und kein pri­mä­res Enzym des Medi­ka­men­ten­stoff­wech­sels. Im Meta­bo­lis­mus der Krebs­me­di­ka­mente 5-​Fluorou­ra­cil und des­sen Vor­läu­fer­mo­le­kü­len (Cape­ci­ta­bin und Tegafur) fun­giert DPD jedoch als Phase I Enzym. Bei redu­zier­ter DPD-​Akti­vi­tät erhöht sich das Risiko für teils lebens­be­droh­li­che Neben­wir­kun­gen um das 4-​fache. Die Testung auf Poly­mor­phis­men im DPYD-​Gen ist seit 2020 vor­ge­schrie­ben, um hete­ro­zy­gote Trä­ger zu iden­ti­fi­zie­ren, ihr Anteil liegt in Europa bei ca. 3-5%.[2,7,8]

Meta­bo­lis­mus Phase II

Iri­no­tecan wird bei metastasier­tem Darm­krebs ein­ge­setzt. Bio­lo­gisch wirk­sam ist sein Meta­bolit SN-38. Der wei­tere Abbau durch UDP-​Glu­cu­ro­no­syl­trans­fer­ase 1 Poly­pep­tid A1 (UGT1A1) ist wich­tig, damit es nicht zu einer SN-38 Akku­mu­la­tion kommt. Bei redu­zier­ter Enzy­m­ak­ti­vi­tät kön­nen schwers­ten Neben­wir­kun­gen auf­tre­ten (Diar­rhö, Kno­chen­mark­sup­pres­sion), ein Test wird emp­foh­len. [2]

6-​Thio­pu­rin-​Ana­loga kom­men u.a. bei Leuk­ämie zum Ein­satz. An ihrem Abbau ist die Thio­pu­rin-​S-​Methyl­trans­fer­ase (TPMT) betei­ligt. In etwa 10% der Bevöl­ke­rung zei­gen eine ein­ge­schränkte TPMT-​Akti­vi­tät, bei ca. 0,3% liegt eine voll­stän­dige TPMT-​Defi­zi­enz vor. Diese sollte vor The­ra­pie­be­ginn aus­ge­schlos­sen wer­den.[2]

Phar­ma­ko­gene mit Ein­fluss auf die Phar­ma­ko­dy­na­mik

Auch dar­auf, wie gut und stark ein Medi­ka­ment an sei­nem Ziel­ort wirkt, kön­nen gene­ti­sche Vari­an­ten Ein­fluss neh­men. Ein Bei­spiel hier­für sind die Anti­ko­agu­lan­zien Phenpro­cou­mon und War­fa­rin, deren the­ra­peu­ti­sches Ziel die Vit­amin K-​Reduktase (Vit­amin K Redukta­se­kom­plex Sub­u­nit 1, VKORC1) ist. Die gene­ti­sche Unter­su­chung auf den Poly­mor­phis­mus VKORC1 1173C>T ist in der kli­ni­schen Rou­tine nicht eta­bliert. Die Dosis-​Ein­stel­lung wird hier i.d.R. über den INR-​Wert (INR, Inter­na­tio­nal Nor­ma­li­zed Ratio) gesteu­ert. Bei dem INR han­delt es sich um einen stan­dar­di­sier­ten Wert für die Gerin­nungs­dauer.[9]

Phar­ma­ko­gene mit Asso­zia­tion zu Hyper­sen­si­ti­vi­täts­re­ak­tio­nen

Aba­ca­vir ist ein Viro­sta­ti­kum, das im Rah­men einer Kom­bi­na­ti­ons­the­ra­pie zur HIV-​Behand­lung ein­ge­setzt wird. Circa 8% der Pati­en­ten zei­gen jedoch eine schwere und poten­ti­ell lebens­be­droh­li­che Über­emp­find­lich­keits­re­ak­tion. Als eine wesent­li­che Ursa­che wurde das Vor­han­den­sein des HLA-​B *5701-​Allels aus­ge­macht. Eine pro­spek­tive Stu­die konnte nach­wei­sen, dass der The­ra­pie-​Aus­schluss von Trä­gern die­ses Allels die Aba­ca­vir-​indu­zierte Hyper­sen­si­bi­li­tät von 7,8% auf 3,4% senkte.[10] Auf­grund die­ser Stu­di­en­ergeb­nisse darf Aba­ca­vir nur nach Aus­schluss des HLA-​B* 5701-​Allels ein­ge­setzt wer­den.

Tabelle 2: Phar­ma­ko­ge­ne­ti­sches Port­fo­lio bei Labor Becker

Refe­ren­zen

[1] Pir­mo­ha­med M. Phar­ma­co­ge­no­mics: cur­rent sta­tus and future per­spec­ti­ves. Nat Rev Genet 2023;24:350–362.

[2] Jäger S et al. Pra­xis­re­le­vante phar­ma­ko­ge­ne­ti­sche Dia­gnos­tik zur Ver­bes­se­rung der Arz­nei­mit­tel­the­ra­pie. Dtsch Med Wochen­schr 2021;146(01):23-29.

[3] Arn­e­mann J. Muta­ti­ons­no­men­kla­tur. In: Gress­ner, A.M., Arndt, T. (eds) Lexi­kon der Medi­zi­ni­schen Labo­ra­to­ri­ums­dia­gnos­tik 2019. Sprin­ger Refe­rence Medi­zin. Sprin­ger, Ber­lin, Hei­del­berg.

[4] Oet­zel S. Cytochrome P450 - Enzym­fa­mi­lie mit zen­tra­ler Bedeu­tung. Phar­ma­zeu­ti­sche Zei­tung 2012; auf­ge­ru­fen über: https://www.phar­ma­zeu­ti­sche-​zei­tung.de/aus­gabe-​072012/enzym­fa­mi­lie-​mit-​zen­tra­ler-​bedeu­tung/, auf­ge­ru­fen am 06.05.2024

[5] Zhou Y & Lauschke V M. The gene­tic land­s­cape of major drug meta­bo­li­zing cytochrome P450 genes—an updated ana­ly­sis of popu­la­tion-​scale sequen­cing data. Phar­ma­co­ge­no­mics J 2022;22:284–293

[6] Koop­mans, A.B., Braak­man, M.H., Vin­kers, D.J. et al. Meta-​ana­ly­sis of pro­ba­bi­lity esti­ma­tes of world­wide varia­tion of CYP2D6 and CYP2C19. Transl Psych­ia­try 2021;11:141

[7] Daly A K. Gene­tic Poly­mor­phisms Affec­ting Drug Meta­bo­lism: Recent Advan­ces and Cli­ni­cal Aspects. Advan­ces in Phar­ma­co­logy 2012;63:137-167

[8] DGHO Posi­ti­ons­pa­pier Dihy­dro­py­ri­mi­din-​Dehy­dro­genase (DPD) -​Testung vor Ein­satz von 5-​Fluorou­ra­cil, Cape­ci­ta­bin und Tegafur 2020. Auf­ge­ru­fen über: https://www.dgho.de/publi­ka­tio­nen/stel­lung­nah­men/gute-​aerzt­li­che-​pra­xis/dpd-​testung/dpd-​posi­ti­ons­pa­pier-​2020-​kon­sens_logos_final.pdf/view auf­ge­ru­fen am: 06.05.2020

[9] AWMF-​Leit­li­nie. Dia­gnos­tik und The­ra­pie der Venen­throm­bose und Lun­gen­em­bo­lie. Ver­sion 5.5; Stand: 14.02.2023

[10] Mallal S et al. HLA-​B*5701 scree­ning for hyper­sen­si­ti­vity to aba­ca­vir. N Engl J Med 2008;358(6):568-79.