Häufigste Form einer Lactoseunverträglichkeit ist der primäre Lactasemangel des Erwachsenen (late onset). Bei dieser Form ist die Lactaseaktivität im Kindesalter noch vollständig vorhanden und nimmt im Laufe des Lebens stark ab. Für die Unterschiede in der Lactaseaktivität ist eine genetische Variation (C/T-13910) verantwortlich. Der Genotyp -13910 CC weist auf eine genetische Anlage für eine Lactoseunverträglichkeit hin (ca. 15 % der deutschen Bevölkerung). Bei den Genotypen TT oder C/T (insgesamt ca. 85 % der Bevölkerung) dagegen ist die Lactaseaktivität ausreichend.

Eine Lactoseunverträglichkeit kann auch durch einen sehr seltenen kongenitalen Lactasemangel, der sich bereits in der Neugeborenenperiode manifestiert, bedingt sein oder durch einen sekundären Lactasemangel, z. B. bei Zöliakie, Morbus Crohn, Pilz- oder bakeriellen Infektionen, nach Zytostatikagabe oder Antibiotikatherapie.

Eine weitere Ursache für eine Milchunverträglichkeit kann eine Milcheiweißallergie sein.