Cumarin- und Cumarinderivat-Sensitivität

Analyse


Probenmaterial

EDTA-Blut - 1 ml

  • Monovette mit EDTA
  • Vacutainer mit EDTA

Methode
realtime PCR, Schmelzpunktanalyse; Nachweis von VKORC1 1173C>T, CYP2C9*2, *3

Einverständniserklärung
Erforderlich

Bearbeitungsfrequenz
werktäglich (Mo - Fr)

Nachforderung
innerhalb von 5 Werktagen, nur wenn bereits separates Material für eine andere PCR vorliegt

Einflussgrössen
Werden gleichzeitig Medikamente eingenommen, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C9 sind, kann die benötigte Dosis an Antikoagulans reduziert bzw. erhöht sein.


Die benötigte Dosis von oralen Antikoagulanzien wie Phenprocoumon (Marcumar®) oder Warfarin (Coumadin®) ist individuell stark unterschiedlich. So haben das Alter, Geschlecht, Body Mass Index und Ernährung einen Einfluss auf die Dosis. Etwa 50 % der Unterschiede sind genetisch bedingt.
Die Antikoagulanzien hemmen die Vitamin K-Reduktase (Vitamin KReduktasekomplex Subunit 1; VKORC1) und verhindern damit das Recycling von Vitamin K in der Leber. Unter Therapie entstehen inaktive Vitamin K-abhängige Gerinnungsfaktoren. Für das VKORC1-Gen ist ein sehr häufiger Polymorphismus beschrieben (1173C>T; Allelfrequenz 40% in der kaukasischen Population), der mit einer verringerten Aktivität einhergeht. Da bei der Konstellation VKORC1 1173T weniger Vitamin K zur Verfügung steht, wird auch eine geringere Menge an Antikoagulans benötigt. So benötigen homozygote Träger (1173TT) nur ungefähr die halbe Dosis an Phenprocoumon oder Warfarin wie Patienten mit dem Genotyp 1173CC.
Der Abbau der Antikoagulanzien erfolgt hauptsächlich durch das Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9). In der kaukasischen Bevölkerung gibt es 2 Allele des CYP2C9 Gens, die für eine geringere CYP2C9- Aktivität verantwortlich sind (CYP2C9*2 und *3). Etwa 40 % der kaukasischen Bevölkerung besitzen entweder eine oder zwei dieser Enzymvarianten. Das Wildtyp-Allel (volle Funktionalität) wird mit *1 bezeichnet. Patienten mit defektem CYP2C9 benötigen aufgrund des langsameren Abbaus eine geringere Dosis des Medikaments. Da CYP2C9 beim Abbau von Warfarin einen höheren Anteil hat als beim Abbau von Phenprocoumon, ist der Effekt der *2-*3-Allele bei Warfarin stärker ausgeprägt.
Marcumar®-Erhaltungsdosis in Tabletten (je 3 mg Phenprocoumon) pro Woche bei Vorliegen verschiedener Kombinationen von VKORC1- und CYP2C9-Allelen*
MARCUMAR®-ERHALTUNGSDOSIS PRO WOCHE* BEI VORLIEGEN VERSCHIEDENER KOMBINATIONEN
VON VKORC1- UND CYP2C9-ALLELEN***
>CYP2C9 C/C VKORC1
C/T
T/T
*1/*1 7 5 3.5
*1/*2 6 4.5 3
*1/*3 5.5 4.5 3
*2/*2 5 3.5 2.5
*2/*3 4.5 3.5 2.5
*3/*3 4.5 3.5 2.5
* in Tabletten je 3 mg Phenprocoumon
COUMADIN®-ERHALTUNGSDOSIS PRO WOCHE**, ***
>CYP2C9 C/C VKORC1
C/T
T/T
*1/*1 9.5 7 4
*1/*2 8 5.5 3.5
*1/*3 6.5 4.5 2.5
*2/*2 6.5 4.5 2.5
*2/*3 4.5 3.5 2
*3/*3 3 2 1.5
** in Tabletten je 5 mg Warfarin
*** nach S. Stehle et al., ClinPharmacokinet 2008; 47:565-94

Die Genotypisierung kann die Überprüfung des Dosierungserfolgs mit Hilfe der Prothrombinzeit nicht ersetzen.




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